如何在多肽定制合成中形成肽键的原理

从表面上看，肽键的形成（产生二肽）是一个简单的化学过程。这意味着两种氨基酸成分通过肽键（酰胺键）连接，同时脱水。

肽键的形成是在温和的反应条件下激活一种氨基酸。(A)羧基部分，第二个氨基酸(B)然后亲核活化的羧基部分形成二肽(A-B).若羧基成分(A)如果氨基没有得到保护，肽键的形成就无法控制。成线性肽和环肽等副产物可能与目标化合物A-B混合。因此，在肽合成过程中，所有不参与肽键形成的官能团必须以暂时可逆的方式得到保护。

所以，多肽合成——即每个肽键的形成，包括三步聚集。

第一步是制备一些需要保护的氨基酸，氨基酸的两性离子结构不再存在；

第二步是形成肽键的两步反应，N-保护氨基酸的羧基首先活化为活性中间体，然后形成肽键。这种耦合反应既可以作为一个步骤反应，也可以作为两个连续反应。

第三步是有选择地去除或完全去除保护基。虽然所有的去除只能在所有肽链组装完成后进行，但为了继续肽合成也需要有选择地去除保护基。

因为有10种氨基酸(Ser、Thr、Tyr、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Sec和Cys)含有侧链官能团，需要选择性保护，使肽合成更加复杂。临时性和半永久性保护基必须区分，因为对选择性的要求不同。临时保护基用于下一步反映氨基酸或羧基官能团的临时保护。半永久性保护基在不干扰已形成肽键或氨基酸侧链的情况下被去除，有时在合成过程中被去除。

理想情况下，羧基组分的活化和随后肽键的形成(耦合反应)应为快速反应，不应形成消旋或副产物，并应用摩尔反应物以获得高产。不幸的是，没有一种化学耦合方法能够满足这些要求，而且很少有方法适用于实际合成。

在肽合成过程中，参与各种反应的官能团通常与手动中心相连（甘氨酸是唯一的例外），并且存在潜在的旋转风险。

多肽合成循环的最后一步是去除所有保护基。选择性去除保护基除了在二肽合成中需要完全去除保护外，对肽链延伸具有重要意义。合成策略应仔细规划。根据战略选择，N可以有选择地去除α-氨基保护基或羧基保护基。“战略”一词指的是单个氨基酸的缩合反应顺序。一般来说，逐渐合成和片段缩合是有区别的。肽合成(也称为“常规合成”)在溶液中进行。在大多数情况下，肽链逐渐延长只能通过使用肽链合成较短的片段来合成。为了合成更长的肽，目标分子必须分割成合适的片段，并确定它们可以最大限度地减少C端的差异化程度。在单个片段逐渐组装后，目标化合物将被连接起来。肽合成策略包括选择最佳和最合适的保护片段，肽合成战术包括选择最恰当的保护基组合和最佳的片段偶联方法。

写到最后:

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