多肽药物起始物料的认识

多肽类药物通常被定义为由酰胺键组成的聚合物，氨基酸残基低于40个。由于多肽药物具有较高的受体活性和选择性，副作用风险较低，制药行业对多肽产生了浓厚的兴趣。在此期间，还有许多明星药物，它们主要集中在代谢性疾病行业，如GLP-1类似物索马鲁肽，胃抑制肽(GIP)胰高血糖素样肽-1(GLP-1)替西帕肽等双受体激动剂。另外，随着PDC、RDC药物的兴起。目前，多肽药物的制备方法主要有化学合成法和生物发酵法。生物发酵法主要用于生产长肽。其优点是生产成本低，但不能将非天然氨基酸引入肽序，也不能对肽链进行各种装饰。因此，它的应用也受到了极大的限制。化学合成法包括固相合成法和液相合成法。与液相合成法相比，固相合成法具有显著优势：可以使用过量的材料进行反应，以确保完全偶联。过量的氨基酸、缩合剂和副产品可以通过简单的清洁操作去除，避免了复杂的后处理和净化操作，提高了工作效率，因此固相合成法得到了最广泛的应用。用于合成多肽的化学合成原料包括起始物料、试剂、溶剂。它们的质量，特别是初始材料的质量，会对API的质量产生不同的影响。起始材料主要是指有保障的氨基酸衍生物，用于肽链修饰的脂肪酸、聚乙二醇等。作为重要的结构片段，它们被归类为原料药结构中的材料，这直接关系到API的质量。因此，我们应该关注起始材料的控制。

一、合理化初始材料选择

ICHQ11明确提出，如果市场上销售的化工产品被用作初始原料，申请人通常不需要讨论其合理性。市场上销售的化工产品一般不仅可以作为药品的起点原料，还可以在非药用市场销售。定制和合成的化合物不属于市场上销售的化工产品。虽然没有非药用市场来保护氨基酸，以满足ICHQ11对市场上销售的化学品的定义，但它们结构紧凑，化学特性和结构清晰，易于分离和净化，可以通过常见的分析方法进行识别和测试。它们具有稳定的化学性质，便于储存、运输和合成

二、起始物料中有关物质的控制

前面提到的保护氨基酸作为一个重要的结构部分被纳入API结构，这直接关系到API的质量。因此，我们应该严格控制初始材料中的杂质含量，了解这些杂质在既定过程中的转化和去除，最终澄清它们与API中杂质之间的关系。

三、初始物料中的溶剂残留

一般来说，考虑到多肽固相生成的特殊性，在完成每一步氨基酸偶联和脱离保护后，将使用大量溶剂清洗多肽树脂。由多肽树脂裂化获得的粗肽也将由HPLC制成并冷冻干燥。因此，附着在保护氨基酸上的少量溶剂传递到最终API的风险很小。然而，应特别注意乙酸、乙酸丁酯和醇溶剂的残留，因为这些溶剂在氨基酸活性偶联过程中可能会与活性氨基酸或肽链发生副作用。例如，在氨基酸偶联过程中，残留的乙酸会与肽链上暴露的氨基反应，导致肽链的密封端；在氨基酸活性过程中，残留的醇溶剂可能与活性羧基反应，导致活性氨基酸钝化，减少氨基酸的当量，最终导致氨基酸偶联不完整和缺乏肽杂质。本公司在COA中控制乙酸丁酯、酒精、甲醇、乙酸，以郑源生化某氨基酸为例。乙酸丁酯的标准是乙酸丁酯≤0.5%，实际检测为0.10%。根据ICHQ3C，乙酸丁酯为三种溶剂，设定标准为≤0.5%符合ICHQ3C的要求，但考虑到乙酸丁酯可能导致氨基乙酰化封端的风险，还应对乙酸丁酯进行标准化研究，以确定更合适的标准。

写到最后:

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